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Carcinoma prostatico

"grading"
G. Massarelli

Proposta di una nuova lettura del grado e dell’indice di Gleason del carcinoma prostatico

Uno dei principali compiti del patologo nella diagnostica della patologia prostatica è quello di individuare e diagnosticare la presenza di un carcinoma e in secondo luogo quello di assegnare, attraverso il riconoscimento dei quadri di proliferazione anche l’indice di Gleason.

Preliminarmente vorrei ricordare che il carcinoma prostatico, a differenza di altri carcinomi che originano in organi ghiandolari e che preferibilmente si differenziano a formare strutture duttali o tubulari, si caratterizza per la proliferazione di strutture acinari. Nella prostata il carcinoma duttale è raro, rappresentando meno dell’1% di tutti i carcinomi prostatici.

Altro importante elemento da considerare è che il carcinoma prostatico è una lesione multifocale, e gli acini neoplastici si insinuano fra gli acini normali. Ne deriva quindi che appare indispensabile una precisa conoscenza dei criteri diagnostici che ne consentono la loro individuazione.

Brevemente ricordo che gli acini neoplastici sono tendenzialmente piccoli, rotondeggianti e posseggono un unico strato cellulare, senza la presenza delle cellule basali. I nuclei sono in genere rotondeggianti, più voluminosi dei nuclei normali, presentano un evidente nucleolo centrale, sono raramente atipici e hanno rare mitosi. Il citoplasma cellulare è in genere pallido o anfofilo, presenta margini netti e non possiede lipofuscine. All’interno del lume ghiandolare può repertarsi una densa secrezione eosinofila tendente a formare cristalloidi. Talora si apprezza una secrezione mucinosa. Non contengono mai corpora amilacea.

Tutto ciò premesso ricordiamo che sono stati proposti diversi sistemi di gradazione del carcinoma della prostata, ma quello proposto da Gleason nel 1966 a seguito di uno studio condotto dal Veterans Administration Cooperative Study è stato validato nel 1974 e raccomandato dalla WHO Consensus Conference nel 1993.

Il sistema di Gleason si basa sulla osservazione a medio ingrandimento dei quadri di differenziazione del tumore. Gleason ne ha individuati nove tipi. Questi nove tipi sono stati poi stratificati in cinque gradi, numerati da 1 a 5. (La figura 1, originale di Gleason, riporta i quadri di crescita tumorale raggruppati per gradi)



Considerando poi che il carcinoma prostatico è in genere multifocale può accadere che si osservino diversi quadri di accrescimento nei differenti focolai. Dai dati esperenziali si è osservato che la prognosi correla meglio con la media fra due gradi che con il grado più alto. Appare quindi indispensabile fornire la somma dei due gradi che costituisce appunto l’indice di Gleason (Gleason score).

L’indice di Gleason viene quindi così formulato:
Si osserva dapprima qual è il grado più prevalente, detto grado primario, e gli si assegna il valore corrispondente (da 1 a 5)
Si osserva poi il secondo grado più prevalente, detto grado secondario, e gli si assegna il valore corrispondente (da 1 a 5)
Si fa quindi la somma dei due gradi (si avrà un numero che va da 2 a 10)

Qualora fosse presente un solo grado, questo si raddoppia. Nel 50% delle prostatectomie possono osservarsi anche tre o quatto gradi (gradi terziario e quaternario). In tal caso si somma il valore del grado primario al valore del grado più elevato.

Il sistema di Gleason é ormai in uso da più di 35 anni e la gran massa di dati ottenuta ha confermato che esiste una stretta correlazione fra l’indice di Gleason e il comportamento clinico-patologico del tumore. E’ un sistema abbastanza facile da usare in quanto si basa su una semplice osservazione microscopica a basso ingrandimento e non richiede l’uso di modelli istogenetici.

Alla fine di questa esposizione sembrerebbe che l’applicazione del sistema di Gleason sia semplice, facile e scevra da difficoltà. Trattandosi infatti del riconoscimento di un quadro morfologico ogni qualvolta che si deve assegnare il grado è sufficiente una rapida verifica di quanto si sta osservando con il classico disegno di Gleason che ogni patologo ha davanti al suo microscopio. Questa semplice metodica dovrebbe quindi dare il massimo di concordanza fra patologi. Ma le cose non stanno esattamente così. E’ stato infatti osservato che vi é una notevole discrepanza fra il grado assegnato dai patologi generalisti e quello assegnato dai patologi urologi. I primi infatti tendono a sottostimare il grado rispetto ai secondi. La maggior discordanza si ha sui gradi bassi mentre una buona concordanza si ha sui gradi più elevati. Per questo motivo, al fine di raggiungere una certa uniformità di giudizio, sono stati realizzati siti web di autovalutazione, istituiti corsi e scritti libri.
La figura 2 tenta una correlazione fra disegno di Gleason e quadro microscopico.


Considerata la difficoltà di applicare correttamente o almeno in maniera uniforme il grado di Gleason ho voluto analizzare a fondo il percorso mentale condotto dal Dott. Gleason nel proporre il suo sistema osservando gli schemi da lui elaborati (vedi figura 3)


Gleason ha osservato che la proliferazione ghiandolare, dopo un breve tronco comune, procede attraverso due linee distinte linee di differenziazione: in una le ghiandole tendono a “fondersi” e a presentare infine quadri di comedonecrosi, nell’altra le ghiandole tendono a “sciogliersi” e a presentare infine quadri di infiltrazione monocellulare. In altre parole il carcinoma prostatico può presentare nei diversi focolai diverse linee di “sdifferenziazione” così come si osserva in altri carcinomi ghiandolari (mammella, intestino, stomaco, polmone, ecc). Il Dott. Gleason ha avuto inoltre l’intuizione di attribuire a due distinti quadri di proliferazione, da lui considerati al medesimo livello di sdifferenziazione, lo stesso grado di malignità. Per verificare se questa mia interpretazione fosse vera, ho rovesciato lo schema classico di Gleason e l’ho scomposto nelle sue parti elementari.





Dall’esploso così ottenuto si può evincere che il carcinoma prostatico nel grado 1 e 2 presenta i tipici quadri della crescita neoplastica (aumento di dimensione del focolaio = grado 1 e successiva irregolarità del profilo ghiandolare = grado 2). Nella loro ulteriore crescita le ghiandole possono presentare una maggiore irregolarità del profilo = grado 3A, oppure tendere alla fusione presentando aspetti cribriformi = grado 3C, oppure ancora presentare aspetti di crescita in ghiandole di taglia minore 3B. Le ghiandole che seguono la linea della “fusione” presenteranno quadri di fusione vera = gado 4° e quindi di necrosi ghiandolare = grado 5°, mentre le ghiandole che seguono la linea dello “scioglimento” presenteranno quadri di infiltrazione a cordoni = grado 4B ed infine a singole cellule = grado 5B.

A seguito di questa riflessione ho pensato di dare un senso logico allo schema di Gleason ponendomi il quesito: quale linea di “differenziazione” seguono le ghiandole?: fusione o scioglimento? E quindi: a quale livello sono pervenute?
In tal modo non si ha bisogno di ricorrere alla osservazione dello schema di Gleason dal momento che il grado può essere rilevato dalla interpretazione delle forme della crescita neoplastica familiari ad ogni patologo

Per finire questa esposizione vale la pena di ricordare che lo schema di Gleason è stato formulato su prostatectomie e biopsie prostatiche eseguite con un ago di calibro 14. Poiché attualmente viene usato un ago di calibro 18, che contiene una minor quantità di tessuto rispetto al calibro 14, é necessario apportare alcune modificazioni ed estrapolazioni.

Mentre i gradi 4 e 5 sono facilmente interpretabili, viene assegnato il grado 3 sia quando si vedono gli aspetti cribriformi o papillari, ma anche quando si osserva un piccolo focolaio di carcinoma fra ghiandole normali. Il grado 2 dovrebbe essere diagnosticato con grande cautela dal momento che i margini del tumore non sono sempre compresi nella biopsia. Il grado 1 non dovrebbe mai essere diagnosticato in quanto l’intero focolaio del carcinoma non può essere contenuto nell’ambito della biopsia. “Gleason score 2 - 4 adenocarcinoma of the prostate on needle biopsy: A diagnosis that should not be made”. Epstein Jl: Amer J Surg Pathol 24: 477-478, 2000.

Per concludere dobbiamo ricordare che in genere nelle agobiopsie si tende a sottograduare mentre le prostatectomie possono presentare un grado di Gleason più elevato.

Data pubblicazione: 2007-04-08